间充质干细胞与骨关节炎的作用

 jiaoran   2019-04-25 09:29   143 人阅读  0 条评论

骨关节炎主要发生在中老年和关节负荷较大的运动员,累及负重滑膜关节,引起关节疼痛及功能障碍。病理变化主要包括关节软骨破坏,软骨下骨硬化和滑膜增生。关节软骨是覆盖于关节表面,含较少细胞成分、致密胶原及糖蛋白基质构成的一层光滑结缔组织,其内不含血管、淋巴管等结构一。关节软骨一旦受损,因缺乏血供及营养供给受限,自身修复与再生能力有限。

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骨关节炎早、中期,患者通过减轻体重或佩戴支具来减轻受累关节负荷,口服NSAIDs也可以有效的缓解患者症状。当上述措施失效,可采取关节腔注射激素或透明质酸改善症状,但对透明质酸的疗效观点不一。

上述治疗手段主要以缓解症状为主,并不能阻止骨关节炎进展。骨关节炎进展至晚期仍需进行关节置换手术,关节置换手术能够显著改善患者症状,但其存在着多种并发症,例如假体松动、感染、假体周围骨折等。目前,如何修复骨关节炎软骨损伤,恢复良好关节功能是骨关节炎治疗的难点。

自体培养的软骨细胞移植已被成功用于修复损伤软骨。但体外培养软骨细胞存在去分化现象,并伴随软骨特异性基因表达下降,从而影响其治疗效果。间充质干细胞作为一种具有多项分化潜能的种子细胞,逐渐显示出其在治疗骨关节炎软骨病变中的优势。

间充质干细胞作用机制

间充质干细胞广泛存在于全身结缔组织和器官问质中,如骨髓、脐带、脂肪等,在特定的信号刺激下能够分化成为某种特化细胞从而发挥功能。除了分化潜能外,间充质干细胞还能够分泌多种酶和营养因子参与旁分泌过程,其中包括生长因子、细胞因子、趋化因子等,发挥抗凋亡,抗纤维化,抗氧化,抗炎,促进新生血管生成等作用、。间充质干细胞通过两种不同机制发挥作用。一种机制是通过定向分化直接修复受损组织;另一种机制是通过分泌一些因子,抑制局部炎症进展,促进局部受损组织自身修复能力,从而达到治疗目的。

实验中应用关节腔内注射间充质干细胞透明质酸悬液治疗小型猪股骨髁软骨缺损,注射后6周及12周进行检测。与单纯应用透明质酸及生理盐水对照组相比,实验组软骨缺损部位组织愈合及形态学上均有较好的改善,并且在缺损修复部位可见大量的间充质干细胞。间充质干细胞除了能够直接修复损伤软骨外,还能够参与修复膝关节内其他结构的损伤,如半月板等,从而间接起到治疗骨关节炎的作用。

虽然间充质干细胞定向分化潜能使其成为修复软骨表面最理想的细胞来源,越来越多的研究显示间充质干细胞能够通过旁分泌的方式,调节局部微环境,激活内源性软骨修复潜能。体外研究显示骨髓和脂肪来源的间充质干细胞与软骨细胞在体外共培养,能够增强软骨细胞增生能力以及细胞外基质合成,并能够显著降低软骨细胞纤维化、增生等特异性标记物的表达,降低软骨细胞凋亡数量。此外,间充质干细胞分泌的多种因子能够诱导间充质干细胞自身向软骨细胞分化。骨关节炎作为一种炎性疾病,病变局部存在明显炎症反应。炎症反应导致滑膜内皮细胞层肥厚,巨噬细胞含量增多,从而大量分泌促炎因子诱导关节软骨损伤。间充质干细胞可分泌多种因子发挥抗炎、免疫调节作用,阻止炎症反应对关节软骨产生的不利影响,从而发挥治疗作用。

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间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制尚不完全明确。多数研究提示间充质干细胞主要通过旁分泌机制调节局部炎症反应,细胞凋亡、增殖,而不是直接分化为软骨细胞参与组织修复。

间充质干细胞安全有效的应用方式

1、间充质干细胞结合生物支架

间充质干细胞可与三维支架或载体共同培养,支架或载体中可加入不同生长因子,然后通过关节手术将其植入目的区域,从而达到修复软骨的目的。间充质干细胞能够向软骨细胞分化,并分泌细胞外基质,与透明软骨结构特性类似。但不同来源的间充质干细胞向软骨细胞分化潜能存在差异,分化过程中存在过度分化现象。绝大多数组织工程研究致力于在载体中加入诱导间充质干细胞向软骨细胞分化的因子,最终构建功能完好的全层软骨组织。这一策略已在较小的软骨缺损模型中得到良好效果。

2、间充质干细胞关节腔注射

目前已有多项临床前期研究证实关节腔内直接注射间充质干细胞对骨性关节炎有肯定的治疗作用。间充质干细胞能够通过旁分泌机制改善软骨细胞功能状态,并对软骨细胞凋亡有一定的保护作用。注入关节腔的间充质干细胞生存期较短,存活细胞数量与多种因素相关。并且,治疗效果在创伤模型和滑膜炎症较轻的骨关节炎动物模型中欠佳,提示间充质干细胞对骨关节炎的治疗效果主要是通过抑制炎症反应实现的。

间充质干细胞临床应用

人类骨关节炎发病相对缓慢,大约经历15~30年的时问。因此给间充质干细胞的应用提供了较为有利的条件。一系列在研和已完成的临床研究提示间充质干细胞能够改善患者疼痛、关节功能以及生活质量。曾有报道18例及25例膝关节骨关节炎患者在实施关节镜清理后采用关节腔内注射自体间充质干细胞治疗,随访2年结果显示患者疼痛评分都得到改善。间充质干细胞对K-L分级3级患者的疗效要优于K-L分级4级患者。

随着对间充质干细胞特性、临床前期和临床应用研究的不断深入,以间充质干细胞为基础的再生医学逐步显示出其在骨关节炎治疗中的优势。本文总结了间充质干细胞的两种安全有效的应用方式:间充质干细胞结合生物支架和间充质干细胞直接关节腔注射,两种方式长期随访均未发现新生肿瘤的出现。但两者均存在一些问题需要进一步研究明确,对于间充质干细胞直接注射,主要问题包括:适应证的选择,间充质干细胞来源和治疗浓度等。对于间充质干细胞结合生物支架,主要问题在于间充质干细胞在体内定向分化的稳定性难以控制,分化后的软骨细胞表型不一等。

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