干细胞:间充质干细胞与治疗胰腺炎的作用

 jiaoran   2019-04-29 10:01   116 人阅读  0 条评论

胰腺炎是一种临床上常见的危及人类健康的疾病,主要由胰蛋白酶的自身消化作用引起。根据病理改变的不同可分为急性和慢性胰腺炎。其中,急性胰腺炎根据严重程度不同又可分为轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎。

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轻症急性胰腺炎主要以胰腺充血、水肿以及炎性细胞浸润为主,是一种自限性疾病,预后较好;而重症急性胰腺炎多伴有胰腺出血、坏死、感染以及腺泡细胞凋亡等病理改变,常合并多器官功能障碍,病情进展迅速,病死率极高。慢性胰腺炎是由于各种病因所导致胰腺组织和功能出现不可逆性病理改变的一种慢性炎症性疾病,多伴有胰腺内外分泌功能障碍,预后差。

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间充质干细胞 (mesenchymastem cels,MSCs)在细胞治疗方面具有巨大的潜力。MSCs不但具有低免疫原性和免疫调节的能力,而且还具有多向分化、定向迁移、组织修复以及对炎症损伤的抑制等能力。已有研究表明,MSCs在一些炎症相关疾病的治疗中起重要作用,如对缺血/再灌注损伤的治疗、急性肾损伤的修复等,为胰腺炎的治疗提供新的思路和策略。

MSCs在急性胰腺炎治疗中的作用

普遍认为,胰腺实质内腺泡细胞消化酶,如胰蛋白酶原的激活及自身消化是触发急性胰腺炎发病的关键。活化的消化酶引起胰腺间质水肿,空泡形成,甚至导致腺泡细胞凋亡、坏死。同时胰腺的病理改变也促使炎性细胞(巨噬细胞和淋巴细胞等)产生大量的炎性介质,如白细胞介素 (interleukin,IL)1β、IL4、IL-5、IL-6、IL-10、γ干扰素以及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)等。这些炎性介质触发全身炎症级联反应,促使全身炎症反应发生,甚至引起多器官功能衰竭,导致患者死亡。MSCs不但可以抑制炎症反应的发生,缓解胰腺本身的损伤,而且可以缓解重症胰腺炎中胰腺以外各器官的损伤,从而达到治疗急性胰腺炎的目的。

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MSCs通过抑制炎症反应缓解胰腺损伤

经脱氧胆酸钠处理后的胰腺腺泡细胞存活率显著下降,同时淀粉酶分泌率以及乳酸脱氢酶的泄漏率均明显增加。除此之外,超氧化物歧化酶活性显著降低,而丙二醛水平则显著增加。当加入MSCs进行干预后,腺泡细胞存活率显著增加,且酶系分泌率明显降低,同时显著缓解氧化应激反应。无论是轻症还是重症急性胰腺炎组,在MSCs干预后,胰腺组织的充血水肿、炎性细胞的浸润得到了显著缓解,实质出血、坏死情况以及腺泡细胞的凋亡也显著降低。不仅如此,在MSCs干预后,胰腺炎相关生化指标如淀粉酶和脂肪酶水平明显降低。同样地,MSCs有效地缓解了胰腺水肿程度。此外,MSCs对过氧化物酶的活性起到明显的抑制作用,有效下调因过氧化物酶造成的氧化应激效应。更有研究发现,MSCs对重症急性胰腺炎的治疗具有一定的时效性和量效性。相较于发病前以及发病后数小时,重症急性胰腺炎发病时立即给予MSCs进行干预可以更加有效降低病死率,缓解胰腺损伤,降低胰外器官损伤发生率。

MSCs有效地缓解胰外器官损伤

重症急性胰腺炎中最常见的胰外受损脏器是肺损伤。急性胰腺炎发生早期,TNF-α和P物质在重症急性胰腺炎合并急性肺损伤的发生过程中发挥了重要作用。由于炎性因子的作用,肺血管上皮屏障通透性过度提高,伴随着液体大量的渗透进肺泡间隙以及肺间质,导致肺水肿和换气障碍。MSCs不仅可以有效地缓解肺泡和肺间质水肿、减少出血、降低炎性细胞的浸润以及缓解肺叶结构的损害,而且可以有效降低 TNF-α和P物质水平,通过抑制炎症反应修复受损肺组织。

MSCs在慢性胰腺炎治疗中的作用

在慢性胰腺炎发生、发展过程中,胰腺组织和功能出现不可逆性的病理改变。在这一过程中,大量的细胞外基质的蓄积导致胰腺纤维化的发生,随着纤维化的不断进展,又进一步引起胰腺内分泌及外分泌系统的功能障碍。MSCs亦可以显著抑制单核细胞和巨噬细胞向受损胰腺组织的不断募集,而研究表明单核细胞以及巨噬细胞的募集效应也是促进慢性胰腺炎进展的重要方面。进一步抑制大量涉及胰腺组织纤维化的炎性因子、趋化因子和黏附因子,如转化生长因子β、转化生长因子α、单核细胞化学趋化蛋白1、胞间黏附分子1,从而抑制PSC的活性,并且促进PSC凋亡或者恢复到休眠状态,降低PSC所产生的炎性因子,最终缓解由PSC所致的胶原蛋白沉积以及胰腺纤维化的进程。

除了自身对炎性损伤的修复作用外,MSCs还具有低免疫原性和免疫调节的能力,以及向炎性损伤部位定向迁移的能力。这些特性表明,MSCs可能作为治疗载体对炎性损伤进行修复。

随着医学技术水平不断进步,治疗理念不断更新,胰腺炎的诊断更加准确及时,治愈率也有了一定程度的提高。然而,仍没有一种真正有效的治疗手段来治愈此类疾病。

大量的研究表明,MSCs因其自身独特的特点在治疗各种炎性损伤疾病方面发挥重要作用。MSCs能够有效缓解甚至逆转胰腺炎所造成的损伤。在急性胰腺炎发生时,MSCs可以通过其自身的炎症趋向性,大量蓄积在受损胰腺组织中,且蓄积程度与胰腺组织受损程度有关。MSCs可以通过抑制B细胞以及CD3+、CD4+T细胞增殖,促进辅助T细胞产生,进而抑制炎性因子和炎性介质过表达,促进抗炎因子表达,有效降低全身炎症反应发生率,最终缓解胰腺损失的进展。同时,MSCs治疗急性胰腺炎具有一定的时效性和量效性。重症急性胰腺炎发展过程 中,胰外器官损伤也是造成死亡的重要因素。在这个过程中,除了炎性介质的过度激活、表达,血管内膜屏障的破坏也起到了关键作用。而MSCs除了抗炎作用外,通过解除重症急性胰腺炎对水通道蛋白的抑制,进一步缓解血管内膜屏障的损伤,来改善胰外器官的灌注,从而减少多器官功能障碍的发生。MSCs则发挥其抗炎作用,抑制单核细胞和巨噬细胞向受损胰腺的聚集,从而抑制大量促胰腺纤维化的炎性因子、趋化因子和黏附分子的激活表达。而这些又进一步抑制了PSC的活性,促使PSC恢复到休眠状态。另外,因为MSCs的特定趋向性,可以作为治疗载体来治疗慢性胰腺炎。


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